Fue uno de los principales patriotas que impulsaron la Revolución de Mayo, por la cual se destituyó al virrey Baltasar Hidalgo de Cisneros, y fue vocal de la Primera Junta de gobierno que lo reemplazó.
Luchó en la guerra de Independencia de la Argentina contra los ejércitos realistas. Fue el jefe de la expedición militar que la junta de Buenos Aires envió al Paraguay que finalizó cuando celebró el Tratado confederal entre las juntas de Asunción y Buenos Aires, en 1811. Fue jefe de una de las Expediciones Libertadoras a la Banda Oriental.En 1812 creó​ la bandera de Argentina en la actual ciudad de Rosario.
Como general del Ejército del Norte, dirigió el Éxodo Jujeño, comandó las victorias de los revolucionarios en la batalla de Tucumán y en la de Salta y tuvo a su cargo la Segunda Campaña Auxiliadora al Alto Perú, durante la cual fue dos veces derrotado por los realistas.

Durante el Directorio tuvo gran influencia en el Congreso de Tucumán que declaró la Independencia de las Provincias Unidas en Sud América, en 1816, proyectó en vano el establecimiento de una monarquía constitucional dirigida por un noble Inca. Comandó las tropas nacionales que participaron en la guerra civil contra los caudillos del litoral.

La educación del pueblo fue una de sus preocupaciones: para ello elaboró durante su estadía en España un plan de acción con avanzadas ideas.